米开朗琪罗在1532 年遇到的托马索·德·卡瓦列里。比米开朗琪罗年轻三十多岁的卡瓦列里相貌英俊，文质彬彬，成为他一生的挚爱。很不幸，米开朗琪罗写给卡瓦列里的信只有两封保存了下来。所幸他们还交换了不少诗歌，米开朗琪罗最深情、最热烈的十四行诗以及他最精美的素描，其中有许多都是为卡瓦列里创作的,他们之间的友情深切而隽永。
他曾经声称，艺术就是他的妻子。鉴于他的宗教信仰和哲学上的信念，他在十四行诗《从你美丽的脸庞》中，常常会表达出他的观点，即卡瓦列里以及他爱慕的其他年轻男性所代表的人体之美是神圣之美的体现。还有一些诗歌，比如《爱并不总是严酷与致命的》，反映出男性之间的精神上的友谊比任何感官上的体验都要高尚美好。至于卡瓦列里，虽然他希望结婚生子，但是他对米开朗琪罗一直忠诚不渝，在米开朗琪罗临终前也守在他身边。
然而，关于米开朗琪罗的一切都不简单，他人生中的第二个挚爱是个女人——维多利亚·科隆纳（1492—1547，女诗人），即佩斯卡拉的侯爵夫人。这位早早失去了丈夫的贵族女性居住在罗马，是一位著名的诗人，同时也是宗教改革派的一员，这一教派认为单是通过信仰以及个人与耶稣的沟通就能实现救赎。他们的友谊建立在智慧、哲学见解与虔诚的信仰之上。他为卡瓦列里而作的素描多是以神话人物为主题，诸如法厄同、提提俄斯以及现已遗失的伽倪墨得斯的画像；而他为维多利亚所作的绘画都取材于耶稣的生平。此外，她也是爱情诗的缪斯，例如在《为了至少不会辜负》这首诗里，米开朗琪罗从一个谦卑的仰慕者的角度赞美了一位理想的女性。
- 米开朗琪罗 为丽达而作的头部素描 红色色粉
米开朗琪罗为这两位灵魂伴侣写下了不少诗歌，其中不乏杰作。但从这一时期起，他的通信对象主要是其人生中的另外一位重要人物——他的侄子，博纳罗托之子李奥纳多。第一封给李奥纳多的信写于1540 年7 月，在这封信中，米开朗琪罗因为一件礼物的质量批评了他。从那以后，他给李奥纳多写了很多信件，有时会在信里称呼他为“我视如己出的李奥纳多”；有时会就财务和地产的事情给他指示；有时候会告诉他自己的身体状况（通常不太乐观）和生活状况（通常每况愈下）；有时候会指责他粗心大意，尤其会指出他书写中的错误；他还没完没了地就李奥纳多的婚姻问题给出自己的建议。
米开朗琪罗来到罗马的另外一个原因，是教皇克雷芒七世交给他的工作——在西斯廷礼拜堂的祭坛后墙上绘制《最后的审判》。米开朗琪罗并不想做这份工作。1534 年，当克雷芒七世在米开朗琪罗到达后的第二天去世的时候，他觉得自己可以从这份工作中解脱出来了。然而，下一位教皇，保罗三世，已经仰慕米开朗琪罗多时，打算独占他的时间。因此，已经进入花甲之年的米开朗琪罗再一次爬上了脚手架。在他的这幅画中，巨大而强壮的躯体形成了股股激流，一些人被恶魔拖下地狱，另一些人则在乞求拯救。这幅画在1541 年公布的时候受到了褒贬不一的评价，有些人认为这是一件杰作，而保守人士则认为在教皇的小教堂里不应该出现数量如此众多的裸体。特伦托会议（1545—1563)作出了必须对裸体进行遮盖的决议，保守派获得了胜利。不过直到米开朗琪罗死后，他的朋友达尼埃莱·达·沃尔泰拉才收到指令，给壁画中的人像画上了遮羞布。
《最后的审判》完成了，但保罗三世还没有满足。1535年，他将米开朗琪罗任命为他的首席雕刻师、画师、建筑师，命令他在梵蒂冈新建的保禄小教堂的两面墙上画壁画。这两幅壁画，《圣保罗的皈依》和《圣彼得的殉难》，是米开朗琪罗最后的作品，它们的主题“圣迹与受难”是他在走向生命终结时一直思考的问题。
米开朗琪罗 诗歌 《我不知》 的手稿 棕色墨水
我不知
（为托马索·德·卡瓦列里而作）
我不知，这是灵魂感受到的
来自造物主的光辉
还是我久远的记忆
揭示出了那些安抚心灵的美丽
传闻或是梦境把某人
带到我的眼前
留下我所不知的伤口隐隐刺痛
也许因此，我开始哭泣
我知道这就是我在寻找的，我没有向导
也不知何处才能寻得那燃烧的火
尽管似乎有迹象在引导着我
主人，自从见到你之后
一种苦涩的甜萦绕在我的脑海
我确定是你的双眼种下了这枚苦果
